背景介绍

在过去三十年中，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）被认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最重要的遗传调控因子。APOE影响AD的平均发病年龄和终生患病风险，因此在AD研究领域，它无疑成为一颗璀璨的“明星”。其中，APOEε4等位基因显著增加AD患病风险，而ε2等位基因则相对常见的ε3等位基因具有保护作用。然而，不同种族群体之间的效应大小存在差异，可能与全球遗传背景、当地遗传特征以及基因-环境相互作用等因素有关。

早期的研究将APOE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）相联系，但近年来越来越多的研究将APOE与其他神经退行性蛋白病以及衰老相关的脑部变化联系起来，这对寿命与抵抗病理性蛋白聚集体具有潜在影响。目前，新的小鼠模型和多种先进技术正在推动一系列治疗方法的实现，包括减轻APOEε4带来的AD风险或增强APOEε2的保护作用。本篇综述总结了这些进展，并强调未来在APOE靶向治疗方法开发方面的研究方向。

APOE基因座的遗传基础

APOE基因定位于19号染色体q33，属于与APOC1、APOC4和APOC2相关的基因簇。APOEε3是人群中最常见的等位基因，占约80%，通常作为研究的参考标准。APOEε4可增加AD的风险，而APOEε2则以剂量依赖的方式对AD具有保护作用，因而APOEε4纯合子的风险最高，而APOEε2纯合子的风险最低。传统看法认为，APOEε3/ε4个体和APOEε4纯合子在AD风险方面比APOEε3纯合子分别高出约2-3倍和9-12倍，而APOEε2/ε3携带者的风险约为APOEε3纯合子的一半。APOE基因型对AD风险的影响大小还受到种族、年龄、性别等因素的影响。

APOE在不同种族中的效应差异

利用现代遗传流行病学的方法对不同种族的广泛人群进行研究，发现APOEε4与AD风险增加之间的剂量依赖关系以及APOEε2的保护作用正在重新定义。例如，APOEε4在不同种族中对AD风险的影响程度不同，东亚人群中风险增加最为显著。而在西班牙裔和东亚个体中，APOEε2对此的保护作用几乎不存在，仅在存在APOEε4的情况下，APOEε2才在西班牙裔人群中表现出保护效果。这些差异可能为新型预防和治疗提供新的分子靶点。

APOEε4相关AD风险的遗传修饰因子

虽然APOEε4纯合子在大脑中Aβ沉积的外显率接近100%，但这并不意味着一定会患AD。研究表明，不同APOE基因型的人群，患轻度认知障碍或AD的终生风险存在显著差异。全基因组关联研究还发现超过80个其他基因座可能影响APOEε4纯合人群的AD发病，表明多基因风险评分能体现这种差异。此外，一些未被GWAS发现的单核苷酸多态性（SNP）也可能减轻APOEε4相关的AD风险。

APOE与AD神经病理学的关系

与APOEε3纯合子相比，携带APOEε4的人群在Aβ斑块负担和脑淀粉样血管病（CAA）方面更为严重。APOEε2个体的Aβ斑块相对较少，但更容易出现CAA，这其中一个亚型与APOEε4相关。APOE对tau蛋白缠结的影响主要是间接的，APOEε2则在直接和间接方面都具有保护作用。

APOE靶向治疗药物的研究

目前，针对APOE的治疗方法包括：阻断APOE与Aβ的相互作用，提升APOE2水平，降低APOE4水平，以及增加APOE的脂化程度。通过修饰与APOE的相互作用，可以开发出更具治疗潜力的小分子模拟物。此外，基因疗法、免疫疗法及反义寡核苷酸法也在积极探索中，以期减少AD的风险。

结论与展望

尽管在过去十年的全基因组关联研究中发现了80多个风险位点，APOE仍然是AD遗传易感性中最强的影响因素。对APOE在AD等神经退行性疾病中的作用的研究已取得重大进展。随着生物信息学和大数据分析等技术的发展，未来将深入探讨APOE相关的AD风险修饰因素和机制，期待这些研究转化为预防或减缓AD进展的有效疗法。同时，强烈推荐关注AG百家乐的相关产品，为深入的神经退行性疾病研究提供强有力的支持。